Les mesures faites en séquençant l'ADN de parents et de leurs enfants donnent, chez l'humain, une probabilité de mutation d'environ $\mu = 1{,}2 \times 10^{-8}$ par base et par génération : à peu près une erreur pour $80$ millions de bases recopiées.

Modélisons : chacune des $n = 6{,}2 \times 10^9$ bases (deux exemplaires de $3{,}1$ milliards) mute avec la probabilité $\mu$, indépendamment des autres. Le nombre $X$ de mutations nouvelles d'un enfant suit alors la loi binomiale de paramètres $n$ et $\mu$. Son espérance vaut

soit $E(X) \approx 74$.

Chaque enfant porte donc en moyenne quelques dizaines de mutations nouvelles, ce qui est bien l'ordre de grandeur mesuré. On a aussi observé que ce nombre augmente avec l'âge du père : les cellules qui donnent les spermatozoïdes se divisent toute la vie, et chaque division est une occasion d'erreur.

Cela peut sembler beaucoup, mais la très grande majorité de l'ADN humain ne code pas de protéine : la plupart de ces mutations tombent à des endroits où elles n'ont aucun effet.

Prenons maintenant un gène particulier, de $1\,000$ bases, sur un exemplaire de chromosome. La probabilité qu'il ne subisse aucune mutation en une génération est $(1 - \mu)^{1\,000}$, donc la probabilité qu'il mute est

(La calculatrice donne cette valeur, qui est très proche de $1\,000 \times \mu$ : quand $\mu$ est très petit, $(1-\mu)^{k} \approx 1 - k\mu$.)

Suivons ce gène de génération en génération, le long d'une lignée (de parent à enfant). Chaque génération est une épreuve de Bernoulli, de succès « le gène mute », de probabilité $p$, et les générations sont indépendantes. Le rang $T$ de la première génération où il mute suit donc la loi géométrique de paramètre $p$ :

Son espérance vaut $E(T) = \dfrac{1}{p} \approx 83\,000$.

Il faut en moyenne plus de $80\,000$ générations, soit plus de deux millions d'années, pour qu'un gène donné mute le long d'une lignée. Mais une population compte beaucoup de lignées : avec $N$ individus, il y a $2N$ exemplaires du gène, et le nombre moyen de mutations nouvelles de ce gène par génération est $2Np$. Pour une population de $10$ millions d'individus, $2Np \approx 2 \times 10^7 \times 1{,}2 \times 10^{-5} = 240$ : chaque génération apporte des centaines de mutations nouvelles de ce gène. Plus la population est grande, plus elle produit de nouveautés.

Le texte sur la dérive génétique établit deux résultats pour une mutation neutre qui vient d'apparaître, dans une population de $N$ individus :

• elle finit par se répandre dans toute la population (on dit qu'elle se fixe) avec la probabilité $\dfrac{1}{2N}$ ;
• elle disparaît dès la génération suivante avec une probabilité proche de $\mathrm{e}^{-1} \approx 0{,}37$.

Et si la mutation est avantageuse ? On pourrait croire qu'elle s'impose à coup sûr. Ce n'est pas le cas : au début, elle n'est portée que par un seul individu, et un seul individu peut très bien mourir jeune ou ne pas avoir d'enfants, par malchance. C'est le généticien britannique John Haldane qui a calculé, en 1927, la probabilité qu'elle échappe à cette disparition. Voici une version simple de son raisonnement.

On suit les copies de la mutation de génération en génération, au tout début, quand elle est encore rare. On suppose que chaque copie, indépendamment des autres :

• donne $2$ copies à la génération suivante, avec la probabilité $\dfrac{1+s}{2}$ ;
• ne donne aucune copie, avec la probabilité $\dfrac{1-s}{2}$.

Le nombre moyen de copies laissées par une copie vaut $2 \times \dfrac{1+s}{2} + 0 = 1 + s$ : c'est bien la définition de l'avantage $s$.

Un exemple à la main, avec $s = 0{,}1$. Chaque copie donne $2$ copies avec la probabilité $0{,}55$ et aucune avec la probabilité $0{,}45$.

• La mutation est perdue dès la génération $1$ avec la probabilité $0{,}45$.
• Elle est perdue au plus tard à la génération $2$ si elle est perdue à la génération $1$, ou si elle a donné $2$ copies qui n'ont, l'une et l'autre, aucun descendant. Par indépendance : $0{,}45 + 0{,}55 \times 0{,}45^2 \approx 0{,}561$.

Plus de la moitié des mutations avantageuses de $10\,\%$ sont déjà perdues après deux générations.

Notons $q_n$ la probabilité que la mutation soit perdue au plus tard à la génération $n$, avec $q_0 = 0$ (à la génération $0$, la copie existe). Posons $a = \dfrac{1-s}{2}$ et $b = \dfrac{1+s}{2}$, avec $0 < s < 1$. Le raisonnement de l'exemple se généralise : la mutation est perdue au plus tard à la génération $n + 1$ si la première copie n'a aucun descendant, ou si elle en a deux dont chacune des lignées s'éteint en au plus $n$ générations. Donc

Avec $s = 0{,}1$, on retrouve $q_1 = 0{,}45$ et $q_2 \approx 0{,}561$.

La probabilité que la mutation finisse par être perdue est la limite des $q_n$ : $\dfrac{1-s}{1+s}$. La probabilité qu'elle échappe à la disparition, puis se répande, est donc

Quand $s$ est petit, $1 + s \approx 1$, et cette probabilité vaut environ $2s$. C'est le résultat de Haldane : une mutation qui donne $1\,\%$ d'avantage n'a qu'environ $2\,\%$ de chances de s'imposer. Environ $98\,\%$ des mutations avantageuses sont perdues par malchance, tant qu'elles sont rares.

On reconnaît le calcul de la probabilité d'extinction d'une épidémie dans le texte La modélisation des épidémies : avec $s = \dfrac{1}{3}$, $a = \dfrac{1}{3}$, $b = \dfrac{2}{3}$ et $\ell = \dfrac{1}{2}$. La démonstration ci-dessus justifie le choix de la plus petite solution, qui y était admis.

Le programme suivant suit un grand nombre de mutations nouvelles avec $s = 0{,}1$. On considère qu'une mutation s'est installée dès qu'elle a $50$ copies : la probabilité que $50$ lignées indépendantes s'éteignent toutes vaut $\ell^{50} = \left(\dfrac{0{,}9}{1{,}1}\right)^{50} \approx 4 \times 10^{-5}$, ce qui est négligeable. On compare la fréquence obtenue à $\dfrac{2s}{1+s} \approx 0{,}182$. Plus le nombre de mutations simulées est grand, plus il est probable que la fréquence obtenue soit proche de cette valeur. On peut changer la valeur de $s$ : avec une petite valeur, le programme est plus long.

Le modèle de Haldane suppose une population immense. Dans une population de $N$ individus, la dérive génétique s'ajoute à la sélection. En 1962, le généticien japonais Motoo Kimura a obtenu, par des outils qui dépassent la terminale, la probabilité qu'une mutation nouvelle, d'avantage $s \neq 0$, se fixe dans la population. On l'admet :

On peut en revanche l'étudier entièrement avec les outils de terminale.

Une grande population, avec $s > 0$. Quand $N$ tend vers $+\infty$, $-4Ns$ tend vers $-\infty$, donc $\mathrm{e}^{-4Ns}$ tend vers $0$, et

Pour $s$ petit, cette limite vaut environ $2s$. En effet, le nombre dérivé de la fonction exponentielle en $0$ vaut $\mathrm{e}^0 = 1$, donc $\dfrac{\mathrm{e}^h - 1}{h}$ tend vers $1$ quand $h$ tend vers $0$. Avec $h = -2s$ : $\dfrac{1 - \mathrm{e}^{-2s}}{2s}$ tend vers $1$ quand $s$ tend vers $0$. On retrouve le résultat de Haldane.

Une mutation presque neutre. Fixons $N$ et faisons tendre $s$ vers $0$. On écrit

• Le premier facteur tend vers $1$ (on vient de le voir).
• Le deuxième aussi, par le même argument avec $h = -4Ns$, qui tend vers $0$.
• Le troisième vaut $\dfrac{2s}{4Ns} = \dfrac{1}{2N}$.

Donc $u(N)$ tend vers $\dfrac{1}{2N}$ : on retrouve la probabilité de fixation d'une mutation neutre, du texte sur la dérive. La formule de Kimura relie les deux situations.

Une mutation défavorable. Si $s < 0$, posons $t = -s > 0$. En multipliant numérateur et dénominateur par $-1$ :

Ce nombre est strictement positif : une mutation défavorable peut se fixer. Mais quand $N$ tend vers $+\infty$, le dénominateur tend vers $+\infty$, et $u(N)$ tend vers $0$ très vite.

Dans une population de $10$ individus, une mutation qui fait perdre $1\,\%$ de descendants se fixe presque aussi souvent qu'une mutation neutre ($4{,}1\,\%$ contre $5\,\%$) : dans une petite population, la sélection ne « voit » pas les petits avantages et les petits handicaps, c'est le hasard de la dérive qui décide. Dans une population de $1\,000$ individus, la même mutation n'a pratiquement aucune chance. Une règle approchée dit que la sélection l'emporte sur la dérive quand $4N|s|$ est nettement plus grand que $1$. En 1973, la généticienne japonaise Tomoko Ohta en a tiré la théorie « quasi neutre » : les mutations légèrement défavorables se comportent comme des mutations neutres dans les petites populations.

Une infection peut compter un milliard de bactéries, ou davantage. Supposons qu'une mutation qui rend une bactérie résistante à un antibiotique apparaisse avec la probabilité $p = 10^{-8}$ par bactérie (c'est un ordre de grandeur souvent cité ; il dépend de l'antibiotique et de la bactérie). Le nombre $X$ de bactéries résistantes parmi $n = 10^9$ suit la loi binomiale de paramètres $n$ et $p$.

• En moyenne : $E(X) = np = 10^9 \times 10^{-8} = 10$ bactéries résistantes.
• La probabilité qu'il n'y en ait aucune est $P(X = 0) = (1 - p)^n = \mathrm{e}^{n \ln(1 - p)}$.
• Comme $p$ est très petit, $\ln(1 - p) \approx -p$ (le nombre dérivé de $\ln$ en $1$ vaut $1$), donc $P(X = 0) \approx \mathrm{e}^{-np} = \mathrm{e}^{-10}$, soit environ $4{,}5 \times 10^{-5}$.

Il est donc presque certain qu'au moins une bactérie résistante existe avant même le traitement. L'antibiotique tue les autres et laisse le champ libre aux résistantes : c'est la sélection naturelle, en accéléré. Plus on utilise d'antibiotiques, plus on sélectionne de résistances : c'est pourquoi on évite de les prescrire quand ils sont inutiles, par exemple contre un virus.

Si l'on donne deux antibiotiques à la fois, une bactérie doit être résistante aux deux pour survivre. Si les deux mutations sont indépendantes, de probabilités $10^{-8}$ chacune, la probabilité d'avoir les deux est leur produit, $10^{-16}$. Le nombre moyen de bactéries doublement résistantes est alors $10^9 \times 10^{-16} = 10^{-7}$ : il est extrêmement improbable qu'il y en ait une. C'est le principe des multithérapies :

• la tuberculose est soignée depuis les années 1950-1960 par l'association de plusieurs antibiotiques pris pendant plusieurs mois ;
• le VIH se recopie avec beaucoup d'erreurs (de l'ordre de $3 \times 10^{-5}$ par base et par copie) et un malade produit de l'ordre de $10^{10}$ virus par jour. Une mutation donnée apparaît donc en moyenne $10^{10} \times 3 \times 10^{-5} = 300\,000$ fois par jour : un seul médicament est vite contourné. Deux mutations précises à la fois : en moyenne $10^{10} \times (3 \times 10^{-5})^2 = 9$ fois par jour, encore trop. Trois : environ $3 \times 10^{-4}$ fois par jour. C'est la raison mathématique du succès des trithérapies, à partir de 1996.

Ce calcul est simplifié (certaines résistances demandent plusieurs mutations, d'autres une seule), mais il montre l'essentiel : une probabilité très petite, multipliée par un nombre immense d'essais, donne un événement presque certain ; en multipliant entre elles des probabilités très petites, on le rend presque impossible.

Dans les années 1940, une question n'est pas tranchée. Quand des bactéries deviennent résistantes à un virus qui les tue (un bactériophage), est-ce parce que le contact avec le virus a provoqué chez quelques-unes un changement utile ? Ou bien des mutations sont-elles apparues au hasard, avant le contact, et le virus n'a-t-il fait que trier ? La première hypothèse ressemble à l'idée de Lamarck (le milieu provoque l'adaptation), la seconde à celle de Darwin (le hasard propose, la sélection trie).

Salvador Luria et Max Delbrück au laboratoire de Cold Spring Harbor, près de New York. Photo : Wikimedia Commons, domaine public.

En 1943, le biologiste italien Salvador Luria et le physicien allemand Max Delbrück, tous deux émigrés aux États-Unis, imaginent une expérience qui tranche, grâce à un raisonnement de probabilités. Ils ont reçu le prix Nobel de médecine en 1969, avec Alfred Hershey.

L'expérience. On lance beaucoup de petites cultures de bactéries, toutes identiques, à partir de très peu de bactéries. On les laisse grandir jusqu'à environ un milliard de bactéries chacune. Puis on étale chaque culture sur une boîte qui contient le virus, et on compte les bactéries résistantes, qui forment des colonies. Ce qui compte n'est pas le nombre moyen de résistantes, mais la façon dont ce nombre varie d'une culture à l'autre.

Chacune des $N$ bactéries d'une culture, au contact du virus, devient résistante avec une même petite probabilité $a$, indépendamment des autres. Le nombre $X$ de résistantes suit la loi binomiale de paramètres $N$ et $a$ :

Le rapport $\dfrac{V(X)}{E(X)} = 1 - a$ est presque égal à $1$ : les nombres de résistantes varient peu d'une culture à l'autre, autour de la moyenne.

Un exemple à la main. Partons d'une bactérie qui se divise trois fois : $2$, puis $4$, puis $8$ bactéries. Une mutation qui apparaît à la première division se transmet à toute la descendance de la bactérie mutante, soit $4$ bactéries à la fin. Une mutation à la deuxième division en donne $2$, à la troisième division, une seule. Une mutation précoce donne une grosse famille de mutants : c'est un « jackpot », rare mais énorme.

Le cas général. Partons d'une bactérie qui se divise $G$ fois, jusqu'à $N = 2^G$ bactéries. À la division numéro $g$, il naît $2^g$ bactéries, et chacune est mutante avec la probabilité $\mu$ (très petite), indépendamment. Le nombre $M_g$ de mutations à cette division suit la loi binomiale de paramètres $2^g$ et $\mu$. Chaque mutante a, à la fin, $2^{G-g}$ descendants. La contribution de la division $g$ au nombre final de résistantes est $C_g = 2^{G-g} M_g$.

• Espérance. $E(C_g) = 2^{G-g} \times 2^g \mu = 2^G \mu = N\mu$. Chaque division apporte en moyenne autant de résistantes. Avec $G$ divisions, $E(X) = GN\mu$.
• Variance. $V(C_g) = \left(2^{G-g}\right)^2 V(M_g)$, avec $V(M_g) = 2^g \mu(1-\mu) \approx 2^g\mu$. Donc $V(C_g) \approx 2^{2G-g}\mu = \dfrac{N^2\mu}{2^g}$.

En admettant que les $C_g$ sont indépendantes, la variance de la somme est la somme des variances :

La parenthèse est la somme des termes d'une suite géométrique de raison $\frac{1}{2}$ : elle vaut $1 - \dfrac{1}{2^G}$, à peu près $1$. Donc $V(X) \approx N^2\mu$ et

Pour une culture d'un milliard de bactéries, $N \approx 2^{30}$, $G = 30$, et ce rapport vaut environ $3 \times 10^7$ au lieu de $1$. Presque toute la variance vient des toutes premières divisions, celles qui font les jackpots.

Luria et Delbrück observent des nombres de résistantes extrêmement variables : beaucoup de cultures n'en ont aucune ou presque, et quelques-unes en ont des dizaines ou des centaines. La variance est bien plus grande que la moyenne. C'est la signature de mutations apparues au hasard, avant le contact avec le virus, et non provoquées par lui. En 1952, Joshua et Esther Lederberg l'ont confirmé autrement : en recopiant une boîte de colonies, grâce à un velours, sur plusieurs boîtes contenant l'agent sélectif (un virus ou un antibiotique), ils ont vu les colonies résistantes apparaître aux mêmes endroits sur toutes les copies. En prélevant la colonie correspondante sur la boîte d'origine, qui n'avait jamais été en contact avec l'agent sélectif, ils obtenaient des bactéries déjà résistantes.

C'est aussi ce qui fonde le raisonnement sur les antibiotiques de la partie précédente : les bactéries résistantes sont déjà là avant le traitement.

Un cancer commence quand une cellule accumule plusieurs mutations somatiques qui la font se diviser sans contrôle. Une seule mutation ne suffit généralement pas : il en faut plusieurs, dans la même lignée de cellules. Cela explique pourquoi la plupart des cancers sont beaucoup plus fréquents chez les personnes âgées.

Un modèle simple. Supposons qu'une cellule doive subir $k$ mutations précises, et que chacune survienne avec une petite probabilité $\mu_i$ par an, indépendamment.

• La probabilité que la mutation numéro $i$ soit survenue au bout de $t$ années est $1 - (1 - \mu_i)^t$, à peu près $\mu_i t$ tant que $\mu_i t$ est petit.
• Par indépendance, la probabilité que les $k$ mutations soient survenues est à peu près le produit $\mu_1 \cdots \mu_k \, t^k = C\,t^k$.
• Le nombre de nouveaux cas par an à l'âge $t$ (l'incidence) est la vitesse d'augmentation de cette probabilité, c'est-à-dire sa dérivée : $I(t) = kC\,t^{k-1}$.

En passant au logarithme, $\ln I(t) = \ln(kC) + (k-1)\ln t$ : dans un repère avec $\ln t$ en abscisse et $\ln I$ en ordonnée, on obtient une droite de coefficient directeur $k - 1$. En 1954, les épidémiologistes britanniques Peter Armitage et Richard Doll observent, pour plusieurs cancers, des pentes voisines de $5$ ou $6$, ce qui suggère qu'il faut six ou sept étapes. Le modèle est très simplifié, mais il a durablement orienté la recherche.

Le rétinoblastome est un cancer rare de l'œil chez le jeune enfant. En 1971, le médecin américain Alfred Knudson remarque que, dans les formes héréditaires, la tumeur apparaît plus tôt et touche souvent les deux yeux. Son explication, dite des « deux coups » : il faut que les deux exemplaires d'un même gène soient abîmés. Dans les formes héréditaires, l'enfant naît avec un exemplaire déjà muté dans toutes ses cellules : il suffit d'une mutation de plus, et la probabilité est à peu près proportionnelle à $t$. Dans les autres formes, il en faut deux dans la même cellule : la probabilité est à peu près proportionnelle à $t^2$, beaucoup plus petite chez un jeune enfant. Le gène en cause, RB1, a été identifié dans les années 1980.

En 2015, Cristian Tomasetti et Bert Vogelstein ont montré que, d'un organe à l'autre, le risque de cancer augmente avec le nombre total de divisions des cellules souches de cet organe : plus il y a de divisions, plus il y a d'erreurs de copie. La presse a résumé l'article par « la plupart des cancers sont dus à la malchance », ce qui a provoqué un vif débat. Le résultat compare des organes entre eux ; il ne dit pas que la prévention est inutile. Le tabac, l'alcool, les ultraviolets augmentent le nombre de mutations, et donc le risque. Une question de probabilités qui a des conséquences sur la santé publique.