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Pourquoi un médicament se prend-il « toutes les six heures » et pas une fois pour toutes ? Pourquoi certains traitements ne font effet qu'au bout de plusieurs jours, et pourquoi les notices disent-elles de ne jamais doubler une dose oubliée ? La pharmacocinétique étudie ce que devient un médicament dans le corps : comment il y entre, comment il se répartit, comment il en sort. Sa partie la plus simple se traduit exactement en mathématiques de terminale.
Ce texte rassemble ces connaissances : équations différentielles $y' = ay$ et $y' = ay + b$, fonctions exponentielle et logarithme, suites arithmético-géométriques et leurs limites, valeur moyenne d'une fonction par une intégrale, algorithmique. Il ne propose pas de Grand Oral tout fait : à chacun d'y choisir une direction et d'y construire sa question.
- Une dose qui s'élimine : l'exponentielle
- Des prises répétées : une suite
- Combien de prises pour atteindre le plateau ?
- La dose de charge
- La fenêtre thérapeutique
- La perfusion continue
- Une prise oubliée
- L'alcool : une élimination qui n'est pas exponentielle
- Tout simuler en Python
- Des directions pour construire sa question
Après une injection dans le sang, le médicament est éliminé par le foie (qui le transforme) et par les reins (qui le filtrent). Pour beaucoup de médicaments, aux doses habituelles, la quantité éliminée par unité de temps est proportionnelle à la quantité présente : plus il y en a, plus il en sort. Si $Q(t)$ est la quantité de médicament dans le corps à l'instant $t$ (en heures), cela s'écrit
$$Q'(t) = -k\,Q(t),$$où $k$ est une constante positive propre au médicament et à la personne, la constante d'élimination. C'est l'équation $y' = ay$ du cours, avec $a = -k$. Ses solutions sont les fonctions $t \mapsto C\,\mathrm{e}^{-kt}$, et avec une dose $D$ injectée à l'instant $0$,
$$Q(t) = D\,\mathrm{e}^{-kt}.$$C'est exactement le modèle de la désintégration radioactive, et celui d'une réaction chimique d'ordre 1 en cinétique. Les pharmacologues parlent d'une cinétique d'ordre 1.
La demi-vie $T$ (on écrit souvent $T_{1/2}$) est la durée au bout de laquelle la moitié de la dose a été éliminée.
Étape 1. On cherche $T$ tel que $Q(T) = \frac{D}{2}$, c'est-à-dire $D\,\mathrm{e}^{-kT} = \frac{D}{2}$. Comme $D \neq 0$, cela équivaut à $\mathrm{e}^{-kT} = \frac{1}{2}$.
Étape 2. La fonction $\ln$ étant la réciproque de l'exponentielle, cela équivaut à $-kT = \ln\frac{1}{2} = -\ln 2$, soit $T = \frac{\ln 2}{k}$. La dose $D$ a disparu du calcul.
Étape 3. Plus généralement, pour tout instant $t$, $Q(t + T) = D\,\mathrm{e}^{-kt}\,\mathrm{e}^{-kT} = \frac{1}{2}\,Q(t)$ : quelle que soit l'heure de départ, la quantité est divisée par deux toutes les $T$ heures.
Comme $\mathrm{e}^{-k} = 2^{-1/T}$, on peut aussi écrire $Q(t) = D \times 2^{-t/T}$ : au bout de $1$, $2$, $3$ demi-vies, il reste la moitié, le quart, le huitième de la dose. Après $10$ demi-vies, il en reste $2^{-10} \approx 0{,}1\,\%$.
Les demi-vies varient énormément d'un médicament à l'autre, et d'une personne à l'autre (âge, fonctionnement du foie et des reins, autres médicaments). Quelques ordres de grandeur chez l'adulte en bonne santé, tirés de la littérature de pharmacologie :
| substance | demi-vie usuelle |
|---|---|
| paracétamol | environ $1$ à $3$ h |
| ibuprofène | environ $2$ h |
| caféine | environ $5$ h en moyenne, de $3$ à $7$ h en général |
| digoxine (cœur) | environ $36$ à $48$ h |
Un exemple à la main : le café du soir. Une tasse de café apporte de l'ordre de $100$ mg de caféine (c'est très variable selon la préparation). Bue à $16$ heures, avec une demi-vie de $5$ heures, il en reste à $23$ heures, soit $7$ heures plus tard,
$$100 \times 2^{-7/5} \approx 38 \text{ mg},$$soit plus du tiers. Avec une demi-vie de $7$ heures, il en resterait la moitié. C'est une explication possible au conseil courant de ne pas boire de café l'après-midi quand on dort mal ; la sensibilité à la caféine, elle, dépend aussi d'autres facteurs.
Prenons un médicament fictif, de demi-vie $T = 6$ h, injecté à raison de $D = 100$ mg toutes les $\tau = 6$ h (la lettre grecque $\tau$ se lit « tau »). On suppose l'injection instantanée. Notons $u_n$ la quantité présente dans le corps juste après la $n$-ième injection.
- Juste après la première injection : $u_1 = 100$.
- Six heures plus tard, il en reste la moitié, $50$ ; on injecte $100$ : $u_2 = 50 + 100 = 150$.
- Puis $u_3 = 75 + 100 = 175$, $u_4 = 87{,}5 + 100 = 187{,}5$, $u_5 = 193{,}75$…
La quantité augmente, mais de moins en moins : elle semble se rapprocher de $200$ mg. Juste avant chaque nouvelle injection, elle vaut la moitié de la précédente valeur après injection : $50$, $75$, $87{,}5$… qui semble se rapprocher de $100$ mg. La courbe de la quantité en fonction du temps a une forme de dents de scie qui montent vers un régime stable.
Entre deux prises, pendant une durée $\tau$, la quantité est multipliée par
$$q = \mathrm{e}^{-k\tau} = 2^{-\tau/T}.$$Comme $k\tau > 0$, on a $0 < q < 1$. Puis on ajoute la dose $D$. Donc, pour tout entier $n \geqslant 1$,
$$u_{n+1} = q\,u_n + D, \qquad u_1 = D.$$Ce n'est ni une suite arithmétique, ni une suite géométrique : c'est une suite arithmético-géométrique. La méthode du cours consiste à chercher le nombre $L$ qui ne bouge pas, puis à étudier l'écart à ce nombre.
Étape 1 : le point fixe. On cherche $L$ tel que $L = qL + D$. Cela donne $L(1 - q) = D$, et comme $q \neq 1$, $L = \frac{D}{1 - q}$.
Étape 2 : la suite auxiliaire. Posons $v_n = u_n - L$. Alors, en soustrayant membre à membre $u_{n+1} = qu_n + D$ et $L = qL + D$,
$$v_{n+1} = u_{n+1} - L = q\,(u_n - L) = q\,v_n.$$La suite $(v_n)$ est donc géométrique de raison $q$.
Étape 3 : la formule. Son premier terme est $v_1 = D - L = L(1 - q) - L = -qL$. Donc $v_n = v_1\,q^{n-1} = -L\,q^n$, et $u_n = L + v_n = L(1 - q^n)$.
Étape 4 : la limite. Comme $0 < q < 1$, $\lim q^n = 0$, donc $\lim u_n = L$. De plus $u_n < L$ pour tout $n$, et la suite est croissante, car $u_{n+1} - u_n = L\,q^n(1 - q) > 0$.
Dans l'exemple, $q = \frac{1}{2}$ et $L = \frac{100}{1 - 1/2} = 200$ : la quantité juste après les prises tend vers $200$ mg, et juste avant les prises vers $qL = 100$ mg. On a bien $u_4 = 200\left(1 - \frac{1}{16}\right) = 187{,}5$. Ce régime limite, où chaque dose compense exactement ce qui a été éliminé depuis la précédente, s'appelle l'état d'équilibre : on y retrouve $L - qL = D$.
Le tableur ci-dessous refait le calcul. Les cellules jaunes sont modifiables : la dose en B1 et la raison $q = 2^{-\tau/T}$ en B2, à calculer à la calculatrice (par exemple $q \approx 0{,}707$ pour une prise toutes les $3$ heures et une demi-vie de $6$ heures). La colonne B applique la récurrence, la colonne E la formule démontrée, calculée comme $L - Lq^n$ : elles coïncident.
La suite n'atteint jamais $L$, mais elle s'en approche. Cherchons à partir de quelle prise on dépasse $90\,\%$ du plateau, c'est-à-dire $u_n \geqslant 0{,}9\,L$.
Comme $u_n = L(1 - q^n)$, cela équivaut à $1 - q^n \geqslant 0{,}9$, soit $q^n \leqslant 0{,}1$. La fonction $\ln$ est strictement croissante, donc cela équivaut à $n \ln q \leqslant \ln 0{,}1$, et comme $\ln q < 0$ (car $q < 1$), diviser change le sens de l'inégalité :
$$n \geqslant \frac{\ln 0{,}1}{\ln q} = \frac{\ln 10}{-\ln q}.$$Dans l'exemple, $-\ln q = \ln 2$, donc $n \geqslant \frac{\ln 10}{\ln 2} \approx 3{,}32$ : c'est à partir de la $4^\text{e}$ prise. On le vérifie : $u_3 = 175$ (soit $87{,}5\,\%$) et $u_4 = 187{,}5$ (soit $93{,}75\,\%$).
Étape 1. Comme $q = 2^{-\tau/T}$, on a $-\ln q = \frac{\tau}{T}\ln 2$. La condition devient
$$n \geqslant \frac{\ln 10}{\ln 2} \times \frac{T}{\tau}.$$Étape 2. La $n$-ième prise a lieu à l'instant $(n - 1)\tau$, et l'on atteint donc $90\,\%$ du plateau au bout d'une durée voisine de $n\tau \geqslant \frac{\ln 10}{\ln 2}\,T \approx 3{,}3\,T$. L'intervalle entre les prises $\tau$ a disparu : que l'on prenne le médicament toutes les heures ou toutes les douze heures, il faut environ $3{,}3$ demi-vies (à une prise près) pour arriver à $90\,\%$ de l'équilibre.
Le même calcul donne $\frac{\ln 20}{\ln 2} \approx 4{,}3$ demi-vies pour $95\,\%$ et environ $5$ demi-vies pour $97\,\%$. C'est l'origine de la règle des pharmacologues : l'équilibre est atteint en 4 à 5 demi-vies.
Pour l'ibuprofène (demi-vie de l'ordre de $2$ heures), c'est une affaire d'une dizaine d'heures. Pour la digoxine, un médicament du cœur dont la demi-vie est de l'ordre de $36$ à $48$ heures, il faudrait environ $3{,}3 \times 36 \approx 120$ à $3{,}3 \times 48 \approx 160$ heures, soit $5$ à $7$ jours, avant d'atteindre $90\,\%$ de l'équilibre : un délai parfois trop long quand le malade a besoin d'un effet rapide.
Pour éviter cette attente, on peut commencer par une dose plus forte, appelée dose de charge, puis continuer avec la dose habituelle, appelée dose d'entretien. Quelle dose de charge $D^\ast$ faut-il pour être à l'équilibre dès le début ?
Si $u_1 = D^\ast$, la même méthode donne $v_1 = D^\ast - L$, puis $u_n = L + (D^\ast - L)\,q^{n-1}$. La suite est constante, égale à $L$, si et seulement si $D^\ast = L$ :
$$D^\ast = \frac{D}{1 - q}.$$Dans l'exemple, $D^\ast = 200$ mg, deux fois la dose d'entretien : après la première prise on a $200$, six heures plus tard $100$, on ajoute $100$, on retrouve $200$, et ainsi de suite. Les médecins utilisent ce principe pour certains médicaments à demi-vie longue, la digoxine en est un exemple classique, avec un calcul adapté à chaque malade et une surveillance du dosage sanguin.
La formule montre aussi le danger : une dose de charge trop forte donne une suite qui décroît vers $L$ en partant de trop haut, et peut dépasser le seuil toxique au début du traitement.
Un médicament n'agit qu'au-dessus d'une certaine concentration dans le sang, la concentration minimale efficace, et devient dangereux au-delà d'une autre, le seuil toxique. Entre les deux s'étend la fenêtre thérapeutique. On passe de la quantité $Q$ dans le corps à la concentration dans le sang en divisant par un volume, appelé volume de distribution ; pour simplifier, on raisonne ici directement sur les quantités, avec un minimum $Q_{\min}$ et un maximum $Q_{\max}$.
À l'équilibre, la quantité oscille entre le pic $L$ (juste après une prise) et le creux $qL$ (juste avant la suivante). Il faut donc $L \leqslant Q_{\max}$ et $qL \geqslant Q_{\min}$. En divisant, on obtient une condition qui ne dépend plus de la dose :
$$\frac{1}{q} \leqslant \frac{Q_{\max}}{Q_{\min}}, \quad\text{soit}\quad 2^{\tau/T} \leqslant \frac{Q_{\max}}{Q_{\min}}.$$En prenant le logarithme, qui conserve l'ordre :
$$\tau \leqslant T \times \frac{\ln\left(Q_{\max}/Q_{\min}\right)}{\ln 2}.$$Plus la fenêtre est étroite, plus il faut des prises rapprochées. Si le seuil toxique n'est que le double de la concentration efficace, il faut $\tau \leqslant T$ : au moins une prise par demi-vie. Pour un médicament de demi-vie courte et de fenêtre étroite, cela impose des prises très fréquentes, ou une perfusion continue. À l'inverse, pour la digoxine prise une fois par jour, $\frac{1}{q} = 2^{24/T}$ vaut entre $2^{24/48} \approx 1{,}41$ et $2^{24/36} \approx 1{,}59$ : le pic ne dépasse le creux que d'environ $40$ à $60\,\%$, ce qui convient à une fenêtre étroite.
La figure trace la quantité de médicament dans le corps pendant cinq jours. Les curseurs règlent la dose, l'intervalle entre les prises et la demi-vie. La bande verte est une fenêtre thérapeutique fictive, entre $120$ mg et $300$ mg, pour voir les situations de sous-dosage et de surdosage. Deux cases ajoutent la perfusion continue (étudiée plus loin) et une prise oubliée.
Quelques réglages à essayer : avec la dose $100$ et l'intervalle $6$ h, les creux restent sous la fenêtre (sous-dosage) ; avec une prise toutes les $3$ heures de $50$ mg, la même quantité par jour, les dents de scie sont plus petites et restent dans la fenêtre ; une demi-vie de $48$ heures fait monter la quantité pendant tous les cinq jours.
À l'hôpital, un médicament peut être injecté en continu par une pompe, à débit constant $c$ (en mg par heure). Pendant que le corps élimine $k\,Q$ par heure, la pompe en apporte $c$ :
$$Q'(t) = -k\,Q(t) + c.$$C'est l'équation $y' = ay + b$ du cours, avec $a = -k$ et $b = c$. Ses solutions sont $t \mapsto C\,\mathrm{e}^{-kt} + \frac{c}{k}$, et avec $Q(0) = 0$,
$$Q(t) = \frac{c}{k}\left(1 - \mathrm{e}^{-kt}\right).$$On le vérifie en dérivant : $Q'(t) = c\,\mathrm{e}^{-kt}$, et $-kQ(t) + c = -c + c\,\mathrm{e}^{-kt} + c = c\,\mathrm{e}^{-kt}$. La quantité croît vers le plateau $\frac{c}{k}$, sans dents de scie. Elle atteint $90\,\%$ de ce plateau quand $\mathrm{e}^{-kt} = 0{,}1$, soit $t = \frac{\ln 10}{k} = \frac{\ln 10}{\ln 2}\,T \approx 3{,}3\,T$ : on retrouve la même règle qu'avec les prises répétées.
Comparons une perfusion de débit $c = \frac{D}{\tau}$ avec des prises de $D$ toutes les $\tau$ heures : c'est la même quantité de médicament par jour. La perfusion se stabilise à $\frac{c}{k} = \frac{D}{k\tau}$. Et les prises répétées ?
Étape 1. À l'équilibre, juste après une prise, la quantité vaut $L$, puis $Q(t) = L\,\mathrm{e}^{-kt}$ pendant une période $[0 ; \tau]$. Sa valeur moyenne est
$$\mu = \frac{1}{\tau}\int_0^{\tau} L\,\mathrm{e}^{-kt}\,\mathrm{d}t.$$Étape 2. Une primitive de $t \mapsto \mathrm{e}^{-kt}$ est $t \mapsto -\frac{1}{k}\,\mathrm{e}^{-kt}$, donc
$$\mu = \frac{L}{\tau} \times \frac{1 - \mathrm{e}^{-k\tau}}{k} = \frac{L\,(1 - q)}{k\tau}.$$Étape 3. Or $L(1 - q) = D$, donc $\mu = \frac{D}{k\tau}$, exactement le plateau de la perfusion.
En moyenne, les deux modes d'administration donnent la même quantité. La différence est dans les variations : la perfusion supprime les pics et les creux. Dans l'exemple ($D = 100$, $\tau = T = 6$), la moyenne vaut $\frac{100}{\ln 2} \approx 144$ mg, et non $150$, le milieu entre le creux $100$ et le pic $200$ : la courbe exponentielle, convexe, passe plus de temps en bas qu'en haut.
Supposons l'équilibre atteint : juste après chaque prise, la quantité vaut $L$. On oublie une prise. Au moment de la prise suivante, il s'est écoulé $2\tau$, et la quantité vaut $q^2 L$.
Si l'on reprend normalement, juste après la prise suivante la quantité vaut $q^2L + D$. Comme $D = L(1 - q)$,
$$q^2L + D = L - qL + q^2L = L - q\,D.$$Il manque donc $q\,D$ par rapport à l'équilibre. Ensuite, l'écart à $L$ obéit à la même suite auxiliaire que plus haut : il est multiplié par $q$ à chaque période. Le manque se résorbe tout seul, de façon géométrique, et l'on est revenu à $90\,\%$ de l'écart comblé en environ $3{,}3$ demi-vies.
Si l'on double la dose suivante, la quantité devient $q^2L + 2D$, soit
$$\begin{aligned} q^2L + 2D &= L + D(1 - q) \\ &= L + (1 - q)^2 L. \end{aligned}$$On dépasse le pic habituel de $(1 - q)^2 L$. Dans l'exemple ($q = \frac{1}{2}$), le pic passe de $200$ à $250$ mg, $25\,\%$ de plus : si la fenêtre est étroite, on peut sortir de la zone sans danger. C'est une raison mathématique à la phrase que l'on trouve dans les notices européennes : « Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre ». La figure ci-dessus montre l'effet d'un oubli avec la case correspondante.
Le médecin suédois Erik Widmark, à l'université de Lund, a étudié l'alcool dans le sang pour la médecine légale et publie en 1932 un livre qui fonde le calcul de l'alcoolémie. Son modèle a deux parties.
Le pic. Une quantité $A$ d'alcool pur (en grammes) se répartit dans l'eau du corps. Pour une personne de masse $m$ (en kg), l'alcoolémie maximale (en grammes par litre) est d'environ
$$C_0 = \frac{A}{r \times m},$$où $r$ est un coefficient de diffusion, couramment pris égal à environ $0{,}7$ pour les hommes et $0{,}6$ pour les femmes (qui ont en moyenne une proportion d'eau plus faible).
La descente. Ensuite, l'alcoolémie diminue d'une quantité fixe par heure, de l'ordre de $0{,}10$ à $0{,}15$ g/L selon les personnes :
$$C(t) = C_0 - \beta\,t.$$C'est une fonction affine, pas une exponentielle : sa dérivée est $C'(t) = -\beta$, constante, alors que pour un médicament la vitesse d'élimination est proportionnelle à la quantité. Les pharmacologues parlent d'une cinétique d'ordre 0. L'explication : l'enzyme du foie qui transforme l'alcool est saturée dès les faibles doses ; elle travaille à plein régime, et le débit d'élimination ne peut plus augmenter avec la quantité, comme une caisse de supermarché qui traite le même nombre de clients par heure quelle que soit la longueur de la file.
En France, un verre « standard » (un demi de bière, un verre de vin, une dose de spiritueux servis au bar) contient environ $10$ g d'alcool pur. Un homme de $70$ kg boit trois verres, soit $A = 30$ g :
$$C_0 \approx \frac{30}{0{,}7 \times 70} \approx 0{,}61 \text{ g/L}.$$C'est au-dessus de la limite légale pour conduire, $0{,}5$ g/L de sang (et $0{,}2$ g/L pour un permis probatoire). Avec $\beta = 0{,}15$, l'alcoolémie revient à $0$ au bout de $\frac{0{,}61}{0{,}15} \approx 4$ heures ; avec $\beta = 0{,}10$, au bout de $6$ heures.
Comparons avec une élimination exponentielle : pour une fonction affine, la « demi-vie » n'est pas constante. Passer de $0{,}6$ à $0{,}3$ g/L prend $2$ heures à $\beta = 0{,}15$, mais passer de $0{,}3$ à $0{,}15$ ne prend plus qu'une heure. Et une fonction affine atteint $0$ en un temps fini, alors qu'une exponentielle ne l'atteint jamais.
Ce modèle est une approximation. L'alcool n'est pas absorbé instantanément (le pic arrive souvent entre une demi-heure et une heure après la prise, plus tard si l'on a mangé), et les coefficients varient beaucoup. Un tel calcul ne doit jamais servir à décider si l'on peut conduire : seul un éthylotest le peut, et la seule règle sûre est de ne pas boire.
Le programme suivant suit la quantité de médicament heure par heure pendant quatre jours, avec une prise toutes les tau heures,
puis calcule le nombre de prises nécessaires pour atteindre $90\,\%$ du plateau, par la boucle et par le logarithme. On peut changer la
dose, l'intervalle, la demi-vie, et le numéro de la prise oubliée (0 pour aucun oubli).
Avec les réglages proposés, on retrouve $100$, $150$, $175$, $187{,}5$… et la $4^\text{e}$ prise. Avec oubli = 6, on voit le
creux puis le retour progressif vers le plateau.
- Un comprimé n'est pas une injection : il faut le temps de l'absorption par l'intestin, et la courbe réelle monte progressivement avant de redescendre. Des modèles à deux compartiments (intestin et sang) en tiennent compte, avec deux exponentielles.
- La demi-vie varie selon l'âge, le poids, le fonctionnement des reins et du foie, et les autres médicaments pris : la même dose ne donne pas la même concentration chez tout le monde. Pour les médicaments à fenêtre étroite, on mesure la concentration dans le sang et on ajuste la dose.
- Pour certaines substances, comme l'alcool, ou pour d'autres à forte dose, l'élimination n'est plus proportionnelle à la quantité : le modèle exponentiel ne s'applique plus.
- Être dans la fenêtre thérapeutique ne garantit ni l'efficacité ni l'absence d'effets indésirables : ce sont des seuils moyens.
Ce texte n'est pas un Grand Oral. Il rassemble des connaissances dans lesquelles chacun peut choisir une direction, la creuser et formuler sa propre question. Quelques directions possibles :
- Mathématiques : la suite arithmético-géométrique et sa limite ; le logarithme pour trouver un seuil ; la durée d'équilibre qui ne dépend que de la demi-vie ; la valeur moyenne d'une fonction par une intégrale ; la comparaison entre une décroissance exponentielle et une décroissance affine.
- SVT : le rôle du foie et des reins ; la variabilité entre les personnes ; les médicaments à marge étroite et le suivi des dosages sanguins ; la caféine et le sommeil.
- Physique-chimie : les cinétiques d'ordre 0 et d'ordre 1 ; l'analogie avec la radioactivité et avec la charge d'un condensateur ; l'alcoolémie et la sécurité routière.
Le jury peut interroger sur les chapitres de spécialité mobilisés. Avec ce thème, il est utile de connaître parfaitement : les équations différentielles $y' = ay$ et $y' = ay + b$ et leurs solutions ; les fonctions exponentielle et logarithme et leurs propriétés algébriques ; les suites géométriques, les suites arithmético-géométriques et leurs limites ; la résolution d'inéquations avec le logarithme ; les primitives et la valeur moyenne d'une fonction ; la convexité ; les boucles en Python.
Pour réviser ces chapitres, l'application Maths FlashBac reprend tout le cours de spécialité en cartes.